Zeytinyağı Fenolleri ve Kolorektal Kanser (CRC) Üzerindeki Etkileri
Zeytinyağındaki (ZZY) fenoller, antitümör özellikleriyle dikkat çeken ve en çok araştırılan bileşenler arasındadır [45]. Zeytinyağının sabunlaşmayan kısmı fenolik bileşikleri içerirken, sabunlaşabilen kısmı ise oleik asit gibi tekli doymamış yağ asitleri (MUFA) açısından zengindir [46]. Fenolik bileşikler üç gruba ayrılır: basit fenoller (ör. tirosol, hidroksitirosol veya 3,4-dihidroksifeniletanol), fenolik asitler (ör. kafeik asit) ve flavonoidler (ör. kuersetin). En önemli kompleks fenoller arasında tirosol ve hidroksitirosol esterleri, oleuropein ve onun aglikonu bulunmaktadır [47]. Hidroksitirosol, tirosol ve oleuropein, benzer yapılara sahip olup zeytinyağında yüksek miktarlarda bulunur [48] (Tablo 2).
Araştırmalar, zeytinyağı polifenollerinin hücresel DNA’da oluşan oksidatif hasarı azaltarak CRC gelişimini engelleyebileceğini göstermektedir. Özellikle hidroksitirosol ve oleuropein gibi yüksek antioksidan polifenoller, zeytinyağı depolama sırasında oluşabilecek potansiyel kanserojen lipid peroksidasyon ürünlerini azaltabilir, pozitif epigenetik değişikliklere ve miRNA ifade düzenlemelerine yol açarak CRC riskini düşürebilir [49–51]. Oksidatif stres, organizmanın oksidan ve antioksidan sistemleri arasındaki dengesizlikten kaynaklanır ve genellikle serbest radikaller ile reaktif oksijen türlerinin (ROS) neden olduğu oksidasyon sonucu ortaya çıkar. Bu serbest radikaller, yağ asitlerine zarar vererek membran fonksiyonu ve bütünlüğünün kaybına, ardından da apoptoz ve nekroza yol açabilecek zincir reaksiyonları başlatabilir [52,53].
Birçok çalışma, hidroksitirosolün (HT) önemli antiinflamatuvar [54] ve antitümör etkileri [55] olduğunu göstermiştir. HT’nin diğer faydaları arasında endotelyal hücre fonksiyonlarının iyileştirilmesi [56], karaciğer steatozu üzerinde koruyucu etkisi [57] ve nöroprotektif özellikleri [58] yer alır. Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) Diyet Ürünleri, Beslenme ve Alerjiler Paneli, HT’nin düşük yoğunluklu lipoproteinleri (LDL) oksidatif modifikasyonlara karşı koruyabileceğini belirtmiş ve günlük en az 5 mg HT ile türevlerinin (ör. oleuropein kompleksi ve tirosol) tüketilmesini önermiştir [59].
Mateos ve arkadaşlarının bir çalışması, zeytinyağı HT asetatının insan kolon adenokarsinoma hücreleri üzerinde antitümör aktivite gösterebileceğini ve programlanmış hücre ölümünde yer alan genlerin (BNIP3, BNIP3L, PDCD4 ve ATF3) transkripsiyonunu etkileyerek kaspaz-3 aktivasyonunu tetikleyebileceğini ortaya koymuştur. HT asetat ayrıca, karsinojen detoksifikasyonunu artırarak UGT1A10 ve CYP1A1 gibi ksenobiyotik metabolize eden enzimleri düzenleyebilir [28]. Diğer araştırmalar, HT’nin çeşitli tümörlerde hücre döngüsünü durdurup apoptozu indükleyerek kanser çoğalmasını engelleyebileceğini göstermiştir; buna kolanjiyokarsinom da dahildir [60].
HT, epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) ifadesini azaltabilir ve kolon kanseri hücrelerinde hücre döngüsünü inhibe ederek cetuximab gibi EGFR’ye karşı monoklonal antikorların etkisini taklit edebilir [29]. Terzuoli ve ekibinin yakın tarihli bir çalışması, cetuximab kemoterapisi sırasında zeytinyağı içeren kontrollü bir diyetin potansiyel faydalarını önermektedir [30]. HT, EGFR inhibitörlerinin etkisini artırarak kolon kanseri hastalarında faydalı bir terapötik ajan olarak rol oynayabilir [30]. İlginç bir şekilde, kurkumin ve resveratrol gibi diğer polifenollerin de kemoterapötik ajanlarla kombine edildiğinde CRC üzerinde terapötik faydalar sağladığı görülmüştür [61,62].
Zeytin karasuyu (OMWW) kaynaklı HT açısından zengin saflaştırılmış ekstraktların, hem in vivo hem de in vitro olarak CT-26 CRC hücre hattında anti-anjiyojenik ve kemopreventif etkiler gösterdiği bulunmuştur [13].
Rossi ve arkadaşları, OMWW’den elde edilen ve A009 olarak adlandırılan saflaştırılmış, polifenol bakımından zengin bir ekstraktın özelliklerini araştırmıştır. A009, hem in vitro hem de in vivo olarak güçlü anti-anjiyojenik etkiler sergilemiştir. Aynı konsantrasyondaki HT’nin etkisiyle karşılaştırıldığında, A009’un anjiyogenezi inhibe etme potansiyeli daha güçlü bulunmuştur. Bu ekstrakt ayrıca endotelyal hücre proliferasyonu, göçü ve invazyonunu engellemede etkili olmuştur [27]. Bu bulgular, OMWW’nin tarımsal atık ürünlerini geri dönüştürerek kanser önleyici stratejilerde olası gelecekteki uygulamalarına ışık tutmaktadır.
Oleuropein ve Kanser Üzerindeki Etkileri
Oleuropein, zeytinlerdeki temel fenolik bileşiktir ve zeytinin acı tadından sorumludur. Genç zeytinlerde ve zeytin yapraklarında yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Antioksidan, antienflamatuvar, antitümör, antiaterojenik ve hipoglisemik etkileri ile dikkat çeker.
Çalışmalar, oleuropein’in hücre döngüsünü düzenleyerek kanser hücrelerinin büyümesini engellediğini, apoptozu tetiklediğini ve aktin filamentlerini bozarak tümör hücrelerinin yayılmasını önlediğini göstermektedir. Farelerde yapılan deneylerde, oleuropein’in oral tüketiminin tümörlerin küçülmesine neden olduğu gözlemlenmiştir.
Oleuropein’in kolon kanseri üzerindeki etkileri, p53 yolu ve HIF-1α proteini gibi mekanizmalarla ilişkilidir. Ayrıca inflamatuvar belirteçleri (IFN-γ, TNF-β, IL-6) ve kanserle ilişkili yolları (Wnt/β-katenin, PI3K/Akt) baskıladığı belirtilmiştir. Oleuropein’in anjiyogenezi engelleyerek tümör büyümesini yavaşlattığı ve anti-anjiyogenik ilaçlara benzer şekilde fayda sağladığı da gösterilmiştir.
Oleocanthal adlı başka bir zeytinyağı bileşiği, kanser hücrelerinde apoptoz ve DNA hasarına neden olarak antitümör etkiler göstermektedir. Ayrıca Hsp90 gibi ısı şok proteinlerini inhibe ederek kanser tedavisinde yeni bir yaklaşım sunabilir.
Tabii, metni özetleyerek Türkçeleştirdim:
Zeytinyağı Polifenolleri ve İltihap Kontrolü
Zeytinyağı (OO) polifenolleri, inflamatuvar tepkileri modüle edebilir ve NF-κB’yi inhibe edebilir. Bu inhibitör etki, IL-6, IL-8, IL-1β ve COX-2 gibi inflamatuvar belirteçlerin düşük seviyelerde ifade edilmesini sağlar ve kanser büyümesini engelleyici bir mikroçevre oluşturur [73,74]. Beauchamp ve ekibi, oleocanthal’in ibuprofene benzer şekilde siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek anti-inflamatuvar etki gösterdiğini ortaya koymuştur [75]. COX inhibitörlerinin, örneğin ibuprofen ve aspirinin, antikanserojenik ve antitrombotik etkileri iyi bilinmektedir [76,77].
Oleocanthal’in inflamatuvar bağırsak hastalıklarını (IBH) (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı) azaltabileceği ve dolaylı olarak kolorektal kanser (CRC) riskini düşürebileceği düşünülmektedir [78,79]. IBH, CRC için önemli bir risk faktörüdür ve CRC, IBH hastalarının %1’inde görülmesine rağmen yüksek mortalite oranına sahiptir [80,81,82].
Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, azoksimetan ile indüklenen CRC’ye karşı zeytinyağının kemopreventif etkisi gözlemlenmiştir. Bu etkiler, zeytinyağındaki oleik asit ve eikosapentaenoik asit gibi yağ asitlerinin, kolonik mukoza üzerinde arakidonik asit metabolizmasını ve prostaglandin E2 sentezini modüle etmesiyle ilişkilendirilmiştir [35].
Zeytinyağı polifenolleri, anti-inflamatuvar etkilerinin yanı sıra bağışıklık sistemini düzenleyici özelliklere de sahiptir. Bu özellikler, IBH gibi kronik inflamasyonla ilişkili hastalıkların yanı sıra multiple skleroz, sedef hastalığı, romatoid artrit ve sistemik lupus eritematozus gibi diğer immün hastalıkların etkilerini azaltabilir [83].
Otoimmün ve inflamatuvar tepkilerde ana rol oynayan hücreler, T lenfositleri ve antijen sunan hücrelerdir (B hücreleri, monosit/makrofajlar ve dendritik hücreler) [84]. İnflamatuvar sitokinlerin (örn. TNF-alfa, IL-8, IL-10, IL-6, IL-17) yükselmesi ve bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu IBH’nin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Bu doğrultuda, diyetle alınan zeytinyağı polifenolleri, anti-inflamatuvar etkileri sayesinde IBH’nin klinik ve patolojik seyrini değiştirebilir [85,86]
Zeytinyağında Bulunan Bileşikler ve Kolorektal Kanser Üzerindeki Etkileri
- Apigenin
Apigenin, zeytinyağındaki flavonoid alt sınıfına ait bir bileşiktir ve yüzyıllardır geleneksel Çin tıbbında kullanılmaktadır. Kolorektal, karaciğer, meme, akciğer ve prostat kanserlerinde anti-tümör etkiler gösterdiği, düşük toksisiteye ve mutajenik aktiviteye sahip olmadığı belirtilmiştir. Apigenin, JAK/STAT, PI3K/AKT, NF-κB, MAPK/ERK ve Wnt/β-katenin gibi sinyal yollarını modüle ederek, doz bağımlı olarak hücre çoğalmasını, göçünü ve invazyonunu engellemiştir. Ayrıca, apigenin’in Bcl-2 protein ailesini bloke ederek CRC hücrelerinde apoptozu artırdığı gözlemlenmiştir. Bu özellikler, apigenin’in diyet takviyesi veya kemoterapötik ilaçlarla birlikte kullanımını önermektedir. - Luteolin
Luteolin, zeytinyağında glikozitlenmiş formda bulunan doğal bir flavonoiddir. Bağırsakta emilim sırasında serbest luteoline dönüştürülür. Luteolin, inflamasyon, oksidasyon ve kanserler üzerinde faydalı etkiler göstermiştir. Kolorektal kanser hücrelerinde G2/M hücre döngüsü durmasına neden olmuş ve apoptozu tetiklemiştir. Ayrıca, Nrf2/ARE yolunu epigenetik olarak aktive ederek CRC’ye dönüşümü engellemiştir. - Maslinik Asit (MA)
Zeytinlerin mumsu kabuğunda yüksek seviyelerde bulunan maslinik asit, inflamasyonu modüle ederek kronik inflamatuvar süreçlerin önlenmesine katkı sağlayabilir. MA’nın hem mitokondri kaynaklı (intrinsik) hem de hücre dışı (ekstrinsik) apoptoz yollarını aktive ederek kolon kanseri hücrelerinde apoptozu indüklediği gösterilmiştir. Bu özellikleri, MA’yı kemoterapötik veya kemopreventif bir ajan olarak öne çıkarmaktadır. - β-Sitosterol
Zeytinyağında bulunan bir fitosterol olan β-sitosterol, kolon kanseri hücrelerinin büyümesini doz bağımlı olarak inhibe etmiş, reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek apoptoza neden olmuştur. Ayrıca, beta-katenin ve proliferatif hücre nükleer antijen (PCNA) ifadelerini baskılamıştır. Çin’de yapılan bir vaka-kontrol çalışması, fitosterol tüketiminin CRC riskini azalttığını ve potansiyel bir antikanser ajan olabileceğini göstermiştir.
4. Zeytinyağı Yağ Asitlerinin Kolorektal Kanser Üzerindeki Etkileri
Zeytinyağındaki yağ asitleri ağırlıklı olarak oleik asit, ardından palmitik ve linoleik asitlerdir. Oleik asidin, zeytinyağının oksidasyona karşı dayanıklılığını artırdığı belirtilmiştir. Oleik ve linoleik asitlerin alımı, apoptozun ve hücre farklılaşmasının indüklenmesine, COX-2’nin erken baskılanmasına ve Bcl-2 ekspresyonunun azalmasına yol açmıştır. Araştırmalara göre, oleik, β-linolenik ve linoleik asitlerin yüksek plazma konsantrasyonları kolon kanseri riskini azaltırken, araşidonik asitle pozitif bir ilişki bulunmuştur.
Skualen gibi bileşikler, ras onkogeninin hücre zarına taşınmasını önleyerek tümör gelişimini engelleyebilir.
5. Zeytinyağının Bağırsak Mikrobiyotası Üzerindeki Etkileri
Bağırsak mikrobiyotası, insan sindirim sisteminde bulunan karmaşık mikroorganizma topluluğudur ve diyet, bu popülasyonu şekillendirmede önemli bir rol oynar. Zeytinyağı tüketimi, bağırsak mikrobiyotasının bileşimini olumlu şekilde etkileyebilir. Zeytinyağı polifenolleri, bifidobakterilerin artışını ve bağırsak IgA kaplı bakterilerin sayısını artırabilir.
Bazı çalışmalar, polifenol metabolitlerinin bağırsak kanseri üzerinde kemopreventif etkiler gösterebileceğini ortaya koymuştur. Örneğin, quercetin ve klorojenik asit metabolitlerinin, COX-2 ekspresyonunu azaltarak ve GSTT2 ifadesini artırarak kanser önleyici etkiler sağlayabileceği gösterilmiştir. Ayrıca, epigallokateşin-3-gallat ve kuersetin gibi zeytinyağında bulunan flavonoidlerin bağırsak biyotransformasyonu aracılığıyla antikanser özellikler sergilediği öne sürülmüştür.
Bağırsak Safra Asitleri ve Kanser İlişkisi
Zeytinyağı, bağırsakta ikincil safra asitlerinin oluşumunu etkileyebilir. İkincil safra asitleri, özellikle deoksikolik asit (DCA), tümör oluşumunu destekleyen özelliklere sahiptir. Zeytinyağı tüketimi, bağırsak mikrobiyotasının metabolizmasını etkileyerek bu tür zararlı safra asitlerinin oluşumunu azaltabilir.
Ellajik Asit
Ellajik asit, zeytinyağında bulunan bir polifenoldür ve antioksidan ile kanser koruyucu özellikler sergiler. Farklı tümör hücre hatları (örneğin, kolon, meme ve prostat kanser hücreleri) üzerinde etkili olmuş, ancak normal hücreler üzerinde toksisite göstermemiştir.
https://www.mdpi.com/2072-6643/11/1/32
Bir yanıt bırakın